De precieze oorzaak van het syndroom van Sweet is nog onduidelijk, hoewel huidig onderzoek suggereert dat de pathogenese ervan verband houdt met cytokinen die chemotaxis en de activering van neutrofielen en histiocyten bevorderen. Algemeen wordt aangenomen dat het een immuungemedieerde overgevoeligheidsreactie is die wordt veroorzaakt door eerdere factoren, zoals infecties van de bovenste luchtwegen, paraneoplastische processen of het gebruik van bepaalde medicijnen. Een accurate diagnose is essentieel, omdat bij deze aandoening onderliggende systemische ziekten, zoals verborgen kankers, moeten worden uitgesloten. Deze kunnen zich manifesteren als atypische huidlaesies op de rug van de handen.
Hoewel dit syndroom idiopathisch kan zijn, komen door medicatie veroorzaakte gevallen vaker voor bij vrouwen. Geneesmiddelen die vaak in verband worden gebracht met de ontwikkeling van het Sweet-syndroom zijn onder andere anticonceptiva, anti-epileptica, antibiotica, antihypertensiva, vaccins en embryonale groeifactoren. Zoals deze casus echter aantoont, kunnen ook andere medicijnen een rol spelen bij het ontstaan ervan.